近日，山東大學基礎(chǔ)醫(yī)學院孫金鵬教授團隊聯(lián)合北京大學、香港中文大學（深圳）、北京宣武醫(yī)院等高校和醫(yī)療機構(gòu)專家在《細胞》（Cell）在線發(fā)表研究論文，以大腦中作為“信號總開關(guān)”的B型膽囊收縮素受體（CCKBR）為突破口，研發(fā)出Gq偏向性激動劑3r1這把“精準鑰匙”，有效改善了患病模型的認知障礙，為阿爾茨海默?。ˋD）精準治療奠定重要基礎(chǔ)。

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆，以記憶衰退和認知障礙為主要特征，隨著病情進展，患者會逐漸喪失生活自理能力，給家庭和社會帶來沉重負擔。此前，該病癥現(xiàn)有藥物效果不佳或副作用明顯，治療效果不盡如人意。

對此，孫金鵬教授團隊轉(zhuǎn)變思路。研究發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮素（CCK）作為大腦中含量豐富的神經(jīng)肽，在神經(jīng)傳遞、學習記憶形成等高級腦功能調(diào)控中作用突出，其功能發(fā)揮依賴于與CCKBR的特異性結(jié)合。這一特性讓研究團隊將目光聚焦于CCK信號通路，探索其在AD治療中的潛在價值。

基于對不同認知能力分期的AD患者腦脊液樣本研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)，把CCKBR看作大腦里的一個“信號總開關(guān)”，其連接著Gs、Gq、Gi三條不同的“信號線路”。其中，Gs和Gq兩條線路是“保護線路”，激活后能起到保護神經(jīng)的作用，而Gi線路則不參與神經(jīng)保護。

基于這一重要發(fā)現(xiàn)，研究團隊成功解析了CCK8s與CCKBR及三種不同G蛋白（Gs/Gq/Gi）的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并基于此開發(fā)了Gi偏向性激動劑Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激動劑3r1三把“靶向鑰匙”。

經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)，僅3r1治療后，小鼠的空間學習與記憶能力顯著改善，Aβ斑塊沉積和Tau蛋白磷酸化同步減少。進一步轉(zhuǎn)錄組學揭示了3r1通過CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10這一全新信號軸，從而實現(xiàn)神經(jīng)保護的分子機制。

該研究首次闡明了CCKBR偏向性信號在AD治療中的應用潛力，所開發(fā)的Gq偏向性激動劑3r1具有優(yōu)良的藥代動力學特性，為AD的精準治療提供了全新策略，也為相關(guān)藥物的后續(xù)研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

據(jù)悉，山東大學高等醫(yī)學研究院孫金鵬教授團隊長期從事藥理學研究，聚焦于膜受體GPCR，在配-受體識別，藥物靶點確證和膜受體藥物開發(fā)等方面取得系統(tǒng)的原創(chuàng)性成果。以通訊作者在Nature、Science、Cell等國際頂級期刊發(fā)表110余篇論文，研究工作為藥理學的發(fā)展做出了貢獻。今年以來還發(fā)表了多項研究成果：1、揭示G蛋白偶聯(lián)受體質(zhì)子感知機制和演化機制，豐富了動物適應極端環(huán)境機制的認識（Cell. 2025 Feb 6;188(3):653-670.e24.）；2、鑒定雄激素5α-二氫睪酮的膜受體并揭示其調(diào)控肌肉收縮的作用機制（Cell. 2025 Mar 20;188(6):1589-1604.e24.）；3、解析神經(jīng)酰胺通過激活靶受體加重動脈粥樣硬化以的分子機制（Nature. 2025 May;641(8062):476-485.）；4、鑒定神經(jīng)酰胺的膜受體FPR2并揭示其調(diào)控脂肪產(chǎn)熱的作用機制（Science. 2025 May;388(6746):eado4188.）；5、揭示菌源代謝物Trp-CA激活MRGPRE調(diào)控改善糖尿病新機制（Cell. 2025 Aug 21;188(17):4530-4548.e25.）（秦靜）

來源：齊魯醫(yī)院

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